En un estudio reciente de la Universidad de Oviedo han demostrado la función protectora que tiene la autofagia en el cerebro analizando el daño que produce la eliminación de uno de los genes implicados en este proceso, el ATG4D.
El estudio se llama “ATG4D is the main ATG8 delipidating enzyme in mammalian cells and protects against cerebellar neurodegeneration”, fue publicado en la revista Cell Death and Differentiation, y en el han participado el Grupo de Autofagia y Metabolismo (Guillermo Mariño) de la Universidad de Oviedo, el Institute Gustave Roussey de Villejiuf y el Grupo de Génomica, Cáncer y Envejecimiento (Carlos López Otín) también de la Universidad de Oviedo.
https://www.nature.com/articles/s41418-021-00776-1
En el estudio también ha participado un viejo amigo, Álvaro Fernández Fernández, investigador de la Universidad de Oviedo, cuyos trabajos se centran en la relación entre autofagia, envejecimiento y diferentes enfermedades.
Empecemos por definir que es la autofagia. Es un conjunto de procesos catabólicos que se encargan de eliminar moléculas y componentes defectuosos de las células, para mantener una correcta homeostasis (un correcto funcionamiento de todos los sistemas del organismo).
Está muy bien conservado a lo largo de la evolución, lo que demuestra su importancia biológica.
Se conocen más de 30 genes que están implicados en la autofagia, a los que se les denomina ATG.
Consiste en que partes del citoplasma (donde se encuentran proteínas defectuosas, …) se interiorizan en vesículas que reciben el nombre de autofagosomas, que posteriormente se fusionan con lisosomas que contienen enzimas hidrolíticas que son las encargadas de degradar las macromoléculas.
Imagen 1: https://www.sebbm.es/
Estos mecanismos fueron propuestos por el investigador Yoshiri Ohsumi, en los años 90, que le valió recibir el Premio Nobel en el año 2016.
En los últimos años se ha observado la importancia que tiene, por ejemplo en el envejecimiento. Con el paso de los años la autofagia va disminuyendo, lo que provoca la acumulación de daños y la muerte celular, causante de algunas de las patologías asociadas a la edad. Así que si se lograse aumentar los niveles de autofagia podríamos llegar a vivir más años o al menos retrasar la aparición de enfermedades logrando una mejor calidad de vida. En este caso hay que mencionar la importancia que podría tener la restricción calórica, para lograr este objetivo.
Pero un exceso de autofagia también se ha relacionado con algunas enfermedades, así que el objetivo será lograr mantener el equilibrio que existe cuando somos jóvenes y sanos, es decir, mantener los niveles de autofagia necesarios sin pasarnos.
Interviene en enfermedades como el alzheimer, la diabetes, arteriosclerosis, cáncer, infecciones, …
Una vez que conocemos un poco más en que consiste la autofagia vamos a hablar sobre lo que han hecho en este estudio.
Estudiaron uno de estos genes implicados en la autofagia, el gen ATG4D.
El levaduras es muy importante el sistema atg4/atg8 para el correcto funcionamiento de los autofagosomas.
La proteína atg4 actúa sobre la proteína atg8 de dos formas:
Escinde un residuo de glicina, lo que permite a atg8 unirse a la membrana del autofagosoma y su correcta maduración.
Posteriormente deslipida a atg8 cuando el autofagosoma ya está maduro, permitiendo que este atg8 se libere de la membrana y se una a otros autofagosomas en formación.
Este sistema en humanos es más complejo, con varias variantes tanto de atg4 como de atg8, con una diferenciación de funciones, pero el proceso es similar.
Una de estas variantes de atg4 es la que han estudiado en este trabajo, ATG4D, que sería la encargada principalmente de deslipidar a atg8 para que se suelte de la membrana del autofagosoma ya correctamente formado.
En ausencia de este gen ATG4D en modelos animales (en ratones knockout, es decir, que no tienen ese gen) han observado neurodegeneración en el cerebelo y problemas de coordinación motora.
El cerebelo es la parte del cerebro que regula el equilibrio y la coordinación del movimiento.
La pérdida de ATG4D causa la acumulación de ATG8 unida a la membrana del autofagosoma lo que provoca un mayor número de autofagosomas pero de menor tamaño.
Para observar los problemas de coordinación sometieron a los ratones a diversas pruebas funcionales. En ellas los ratones con el defecto en el gen presentaban peores resultados, empeorando con la edad, lo que demostraba que la neurodegeneración en el cerebelo se producía de forma progresiva.
A nivel celular se observa un menor número de células de Purkinje (son neuronas de gran tamaño que representan la unidad funcional del cerebelo), junto con alteraciones en su estructura.
Imagen 2: tomada de la Fig. 5 del artículo
En la imagen se puede ver como el número de células de Purkinje (señaladas con flechas) en el cerebelo (cerebelleum) es menor en los ratones Atg4d -/- (a los que le falta el gen) que en los ratones WT (ratones normales).
La hipótesis que plantearon los investigadores es que el defecto en el gen y la muerte de neuronas del cerebelo se relacionaba por una disminución en los receptores GABAa.
Estos receptores responden al neurotransmisor GABA, y son de carácter inhibidor.
El correcto funcionamiento de las neuronas se debe al equilibrio entre las señales inhibidoras de GABA y las señales excitadoras de glutamato (otro neurotransmisor).
Estos receptores GABAa deben situarse en la membrana de la neurona, pero cuando falta el gen ATG4D y se acumula la atg8 unida a la membrana de los autofagosomas estos receptores no se transportan adecuadamente y son degradados por los lisosomas, provocando un desequilibrio en las señales que reciben estas neuronas (una disminución en las señales inhibidoras), que acaban provocando su muerte.
Esta hipótesis la confirmaron al observar que al tratar a los ratones con THIP (un agonista de los receptores GABAa) los resultados de las pruebas de coordinación motora mejoraban en los ratones con el defecto del gen estudiado, reduciendo la excitabilidad de las células de Purkinje del cerebelo.
Por lo tanto, el gen ATG4D en condiciones normales tiene una función protectora que evita la neurodegeneración (que se produce cuando este gen no está o falla).
Para confirmar que esto ocurre también en humanos se basan en el caso de un paciente joven con una forma rara de ataxia (falta de coordinación muscular) que presentaba dos variantes (mutaciones) de este gen.
Para conocer si este efecto protector de fármacos agonistas de GABAa ocurre a largo plazo es necesario la relación de estudios más complejos, pero es un primer paso.
Por último os dejo el enlace a la web de la Universidad de Oviedo por si estáis interesados en conocer otras investigaciones que vayan publicando.
Como ya he dicho en alguna ocasión es muy importante que invertamos en ciencia, y que confiemos en ella.
Fuentes:
- https://www.uniovi.es/-/autofagia-y-proteccion-neuronal
- Tamargo-Gómez, I., Martínez-García, G.G., Suárez, M.F. et al. ATG4D is the main ATG8 delipidating enzyme in mammalian cells and protects against cerebellar neurodegeneration. Cell Death Differ (2021). https://doi.org/10.1038/s41418-021-00776-1
- https://www.nature.com/articles/s41418-021-00776-1
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